正册：林黛玉、薛宝钗、贾元春、贾探春、史湘云、妙玉、贾迎春、贾惜春、王熙凤、巧姐、李纨、秦可卿十二位。
副册：香菱、薛宝琴、尤二姐、尤三姐、邢岫烟、李纹、李绮、宝珠、宝蟾、平儿、娇杏、瑞珠。
又副册：晴雯、袭人、小红、金钏、紫鹃、莺儿、麝月、鸳鸯、司棋、玉钏、茜雪、柳五儿。
36位女儿，除了贾府本家的几位姑娘、奶奶和丫鬟外，还有亲戚家的女孩，如黛玉、宝钗，都寄居于贾府，史湘云也是常客，妙玉则在大观园栊翠庵修行。
故事起始于贾敏病逝，贾母怜惜黛玉无依傍，又多病，于是接到贾府抚养。黛玉小贾宝玉一岁。后又有王夫人外甥女薛宝钗也到贾府，大贾宝玉二岁，长得端方美丽。贾宝玉在孩提之间，性格纯朴，深爱二人无偏心，黛玉便有些醋意，宝钗却浑然不觉。贾宝玉与黛玉同在贾母房中坐卧，所以比别的姊妹略熟惯些。
一天，贾宝玉在秦可卿卧房午睡，梦入太虚幻境，遇警幻仙子，阅金陵十二钗正册、副册、又副册判词，有图有诗，只是不解其意。警幻命仙女演奏新制套曲十四支，其收尾一支名，词云“落了片白茫茫大地真干净”。然而贾宝玉仍不解，警幻更将妹妹可卿许配与他，二人梦中难分难解，入迷遗精而惊醒。
贾元春被选为贵妃，荣国府愈加贵盛，为之建造大观园，迎接省亲，家人团圆，极天伦之乐。
贾宝玉长到十二三岁，在外结交秦钟、蒋玉函，在内则周旋于姊妹中表以及丫鬟如袭人、晴雯、平儿、紫鹃等之间，亲昵且敬爱她们，极尽小心谨慎，深恐违逆她们的心意，所爱的女儿多，自己身心劳倦，而忧患也与日俱增。一次听紫鹃说黛玉要回原籍去，贾宝玉便唬傻了，闹得满宅惊慌，直到紫鹃说明缘由才好了。
在探春倡议下，大观园女儿共结海棠诗社，贾宝玉同姐妹们开办海棠诗会、菊花诗会。薛宝琴、邢岫烟进贾府，众人雪中争联即景诗，大观园盛极一时。黛玉葬花、宝钗扑蝶、刘姥姥游园、栊翠庵品茶、元宵夜宴、探春理家、怡红院夜宴等情事皆极尽风雅。
荣国府虽煊赫，然而人口众多，事务繁杂，主仆上下，贪图享乐的多，操持家业的少，其生活标准和排场又不能节俭，所以外面的架子虽勉强支撑，而内部已在加朽坏了。家族末世颓运将至，变故增多。贾宝玉在繁华富贵中，也屡屡遭遇无常，先有秦可卿病逝、秦钟夭逝，自身又中了赵姨娘、马道婆的法术，差点死去；接着金钏儿投井，尤三姐自刎，尤二姐吞金；大观园惨遭抄检，而所爱的丫鬟晴雯又被逐出，随即病殁；林黛玉重开桃花社，也是无疾而终。悲凉气氛弥漫公府，然而呼吸而领会到的，唯有贾宝玉和十二钗而已。晴雯夭逝那天，贾宝玉出去给她上祭，却扑了个空，回身进大观园找黛玉，偏又不在房中，再到蘅芜院中，也是人去楼空，仍往潇湘馆，偏黛玉尚未回。正不知何往，却被贾政叫去听讲巾帼英雄林四娘的故事，奉命做了一。
大结局早预伏于太虚幻境梦中，而前八十回仅露悲音。至后四十回，贾宝玉先丢失通灵宝玉，丧魂落魄。贾政将离家赴江西粮道上任，贾母要在他出前为贾宝玉完婚。因黛玉咯血，只好迎娶宝钗。婚事由王熙凤谋划，设调包计，十分保密。却意外被傻大姐泄密，黛玉病遂不起，于宝钗大婚之夜泪尽而逝。贾宝玉得知将婚，自以为必娶黛玉，满怀期待。拜堂后见是宝钗，大感诧异。元春先薨，贾赦因石呆子古董扇一案“交通外官、倚势凌弱”获罪革职抄家，累及贾政；贾母又病逝；妙玉则遭强盗掳走，不屈而亡；王熙凤失势，郁郁而终。
贾宝玉病加重，直至奄奄一息，癞头僧持通灵宝玉引他入太虚幻境变形的真如福地梦中。梦醒后奋读书。次年参加乡试，中第七名举人。宝钗已有身孕，而贾宝玉应试后走失。
贾政扶贾母灵柩至金陵安葬，将归京城，雪中泊舟常州毗陵驿。见一人来到船头，光头赤足，披大红猩猩毡斗篷，向贾政倒身拜了四拜，站起来打了个问讯，细视之，正是贾宝玉。贾政忙问，贾宝玉却不言语，似喜似悲。贾政再问，贾宝玉未及回答，忽被一僧一道左右夹住飘然登岸而去，闻其作歌云“归大荒”。贾政追之不及，“只见白茫茫一片旷野”而已。
后人见了，亦题诗云：“说到辛酸处，荒唐愈可悲。由来同一梦，休笑世人痴！”
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